Η κλοπιδογρέλη (εμπορική ονομασία Plavix) είναι αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας. Η κλοπιδογρέλη μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο (μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο). Η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται επίσης σε συνδυασμό με ασπιρίνη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδερμικές στεφανιαίες επεμβάσεις, π.χ. τοποθέτηση στεντ. Η κλοπιδογρέλη ανήκει στη δεύτερη γενιά αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων θειενοπυριδίνης.
Η κλοπιδογρέλη χορηγείται για τη θεραπεία ή για την πρόληψη περαιτέρω εμφανίσεων αρτηριακής θρόμβωσης, η οποία εμφανίζεται όταν σχηματίζεται θρόμβος αίματος μέσα σε μια αρτηρία. Συχνά, η αρτηριακή θρόμβωση προκαλείται ως απόκριση στη ρήξη μιας αθηρωματικής πλάκας που βρίσκεται στο αρτηριακό τοίχωμα. Εάν ο θρόμβος αποφράξει τον αρτηριακό αυλό, η ροή του αίματος μειώνεται ή διακόπτεται, με αποτέλεσμα την ισχαιμία. Στον εγκέφαλο, η θρόμβωση στις εγκεφαλικές αρτηρίες μπορεί να προκαλέσει παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Στα περιφερικά αγγεία, η θρόμβωση μπορεί να προκαλέσει περιφερική αρτηριακή νόσο και στην καρδιά, μια θρόμβωση στις στεφανιαίες αρτηρίες είναι μια συνηθισμένη αιτία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Οι αναστολείς των αιμοπεταλίων όπως η κλοπιδογρέλη διακόπτουν τον σχηματισμό του θρόμβου, ο οποίος περιλαμβάνει την γρήγορη συγκέντρωση και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.
Η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης εξαρτάται από τη μετατροπή της στον ενεργό μεταβολίτη της από το CY2C19. Τα άτομα που φέρουν 2 μη λειτουργικά αντίγραφα του γονιδίου CYP2C19 ταξινομούνται ως «φτωχοί» μεταβολιστές του CYP2C19. Δεν έχουν ενζυμική δραστηριότητα και δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν την κλοπιδογρέλη μέσω της οδού CYP2C19, πράγμα που σημαίνει ότι το φάρμακο δεν θα έχει καμία επίδραση.
Ο πρωταρχικός μεταβολισμός πολλών φαρμάκων πραγματοποιείται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP), μια ομάδα ενζύμων που εντοπίζονται στα μικροσώματα πολλών ιστών, συμπεριλαμβανομένων του εντέρου και του ήπατος. Ένα από αυτά τα ένζυμα CYP, το CYP2C19, συμμετέχει στο μεταβολισμό μιας μεγάλης ποικιλίας φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του αντιπηκτικού κλοπιδογρέλη και της αδρανοποίησης της σιταλοπράμης.
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα ανενεργό προφάρμακο που απαιτεί ηπατική ενεργοποίηση μέσω πολλών ενζύμων του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένου του CYP2C19. Ο ενεργός μεταβολίτης αναστέλλει μη αναστρέψιμα τον υποδοχέα ADP των αιμοπεταλίων, P2Y12. Έχουν αναγνωριστεί αρκετά διαφορετικά αλληλόμορφα του CYP2C19. Ανάλογα με το αλληλόμορφο που υπάρχει, η ενζυμική δραστηριότητα του CYP2C19 μπορεί να είναι φυσιολογική, μειωμένη ή αυξημένη.
Το αλληλόμορφο *1 είναι το φυσιολογικό αντίγραφο που έχει πλήρη ενζυμική δραστηριότητα. Τα αλληλόμορφα *2 και *3 είναι οι πιο κοινές παραλλαγές και έχουν ως αποτέλεσμα την πλήρη απώλεια της ενζυμικής δραστηριότητας. Συνεπώς, οι φορείς των αλληλόμορφων *2 και *3 έχουν μειωμένο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και εμφανίζουν μειωμένη αναστολή των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων *2 και *3 ποικίλλει ανάλογα με την εθνικότητα. Στους Καυκάσιους, Μαύρους και Ασιάτες, το ποσοστό των ασθενών που φέρουν τουλάχιστον ένα αντίγραφο του *2 είναι 25%, 30% και 40-50% αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό για το *3 είναι < 1%, < 1%, και 7%, αντίστοιχα.
Τέλος, η παραλλαγή *17 υπάρχει σε σχεδόν το 40% των Καυκάσιων, Μαύρων και Ασιατών και έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητα του CYP2C19, υψηλότερη παραγωγή ενεργού μεταβολίτη και βελτιωμένη αναστολή των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη.
Το γονίδιο ABCB1 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη μεταφορέα που συμμετέχει στην μεταφορά των φαρμάκων στα κύτταρα (εντός και εκτός των κυττάρων), συμπεριλαμβανομένης της κλοπιδογρέλης και άλλων ξενοβιοτικών. Η υποκατάσταση στη θέση 3435 C>T είναι συνώνυμη και δεν αλλάζει την αλληλουχία των αμινοξέων της πρωτεΐνης, (Ile1145Ile), αλλά αλλάζει την ειδικότητα της για το υπόστρωμα. Οι φορείς των αλληλόμορφων Τ έχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (καρδιακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου) κατά τη θεραπεία του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου ή της καρδιακής προσβολής με κλοπιδογρέλη.
