Η νόσος Tay-Sachs είναι μια σπάνια και θανατηφόρα γενετική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως το νευρικό σύστημα. Εμπίπτει σε μια ομάδα διαταραχών που είναι γνωστές ως ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης. Η νόσος Tay-Sachs χαρακτηρίζεται από την απουσία ή την ανεπαρκή δραστηριότητα ενός ενζύμου που ονομάζεται εξοσαμινιδάση Α (Hex-A). Χωρίς αυτό το ένζυμο, μια λιπαρή ουσία που ονομάζεται γαγγλιοσίδη GM2 συσσωρεύεται στα νευρικά κύτταρα, οδηγώντας σε προοδευτική βλάβη. Ο επιπολασμός της γαγγλιοσίδωσης είναι 1 στις 3.900 γεννήσεις μεταξύ των Εβραίων Ασκενάζι και 1 στις 1.000.000 γεννήσεις στο γενικό πληθυσμό. Αν και η συχνότητα της νόσου είναι πολύ χαμηλή, υπολογίζεται ότι ένας στους 250 ανθρώπους φέρει μια παραλλαγή που σχετίζεται με τη νόσο Tay-Sachs.
Ο γενετικός έλεγχος της νόσου Tay-Sachs συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου Tay-Sachs είναι:
- Γενετική βάση: Η νόσος Tay-Sachs είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή, που σημαίνει ότι ένα άτομο πρέπει να κληρονομήσει δύο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου (HEXA) — ένα από κάθε γονέα — για να αναπτύξει την πάθηση. Το γονίδιο HEXA παρέχει οδηγίες για την παραγωγή του ενζύμου εξοσαμινιδάση Α.
- Έναρξη και εξέλιξη: Τα συμπτώματα της νόσου Tay-Sachs εμφανίζονται συνήθως τους πρώτους μήνες της ζωής. Η ασθένεια εξελίσσεται ταχέως, οδηγώντας σε σοβαρή νευρολογική έκπτωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστεί μια μεταγενέστερη μορφή γνωστή ως νόσος Tay-Sachs καθυστερημένης έναρξης (LOTS), με συμπτώματα να εμφανίζονται στην εφηβεία ή την ενήλικη ζωή. Ωστόσο, η βρεφική μορφή είναι πιο συχνή και πιο σοβαρή.
- Νευρολογικά συμπτώματα: Τα πιο χαρακτηριστικά συμπτώματα της νόσου Tay-Sachs αφορούν το νευρικό σύστημα. Τα βρέφη με την πάθηση μπορεί να εμφανίσουν αναπτυξιακή παλινδρόμηση, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων, μυϊκή αδυναμία, αυξημένη απόκριση στους ήχους και υπερβολικό αντανακλαστικό ξαφνιασμού. Οι επιληπτικές κρίσεις είναι επίσης συχνές.
- Ερυθροκερασόχρους κηλίδα: Μια οφθαλμική ανωμαλία που ονομάζεται ερυθροκερασόχρους κηλίδα μπορεί να υπάρχει κατά την οφθαλμολογική εξέταση. Αυτό συμβαίνει λόγω της συσσώρευσης λιπιδίων στα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς.
- Πρόγνωση: Δυστυχώς, η νόσος Tay-Sachs έχει πολύ κακή πρόγνωση. Η πλειονότητα των προσβεβλημένων ατόμων δεν επιβιώνει πέρα από την πρώιμη παιδική ηλικία και ο θάνατος συνήθως συμβαίνει στην ηλικία των 4 ή 5 ετών. Οι μορφές καθυστερημένης έναρξης μπορεί να έχουν πιο μεταβλητή πορεία, αλλά συνδέονται επίσης με σημαντική νευρολογική έκπτωση.
- Έλεγχος φορέα: Ο προσυμπτωματικός έλεγχος φορέα για τη νόσο Tay-Sachs είναι διαθέσιμος και είναι ιδιαίτερα σημαντικός για άτομα εβραϊκής καταγωγής Ασκενάζι, καθώς η συχνότητα φορέων είναι υψηλότερη σε αυτόν τον πληθυσμό. Ο προγεννητικός έλεγχος και η γενετική συμβουλευτική είναι επίσης επιλογές για ζευγάρια σε κίνδυνο.
- Χωρίς θεραπεία: Δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο Tay-Sachs. Η θεραπεία είναι κατά κύριο λόγο υποστηρικτική και στοχεύει στη διαχείριση των συμπτωμάτων και στην παροχή φροντίδας ποιότητας ζωής.
Τρεις παραλλαγές της νόσου έχουν περιγραφεί ανάλογα με την ηλικία έναρξης της νόσου:
- Η πρώιμη ή βρεφική μορφή (ενζυμική δραστηριότητα 0-5%) είναι η πιο σοβαρή και έχει ως κύρια συμπτώματα τον εκφυλισμό της φαιάς ουσίας που ξεκινά μεταξύ 3 και 6 μηνών με μυϊκή αδυναμία, ευερεθιστότητα και αυξημένη ευαισθησία σε αισθητικά ερεθίσματα όπως π.χ. ακουστικά ερεθίσματα. Η εμφάνιση μιας ερυθροκερασόχρους κηλίδας στην ωχρά κηλίδα του οφθαλμού μπορεί να είναι ενδεικτική της νόσου.
- Η νεανική μορφή (ενζυμική δραστηριότητα 10-15%), η έναρξη της νόσου είναι μεταξύ 2 και 6 ετών, με αταξία, διαταραχές συμπεριφοράς και προοδευτική απώλεια νοητικών ικανοτήτων που τελικά θέτουν σε κίνδυνο την επιβίωση των ασθενών.
- Η χρόνια μορφή των ενηλίκων (ενζυμική δραστηριότητα 10-15%) μπορεί να ξεκινήσει περίπου στην ηλικία των 10 ετών, αν και η διαταραχή συχνά δεν διαγιγνώσκεται μέχρι την ενηλικίωση. Παρουσιάζεται με μυϊκή αδυναμία στα κάτω άκρα, ατροφία, έλλειψη συντονισμού, τρόμο, δυστονία και ψυχιατρικές εκδηλώσεις με γνωστική εξασθένηση.
Περισσότερες Πληροφορίες
Το γονίδιο HEXA κωδικοποιεί την άλφα υπομονάδα του λυσοσωμικού ενζύμου εξοσαμινιδάση-Α, η ανεπάρκεια του οποίου προκαλεί τοξική συσσώρευση γαγγλιοσίδων GM2 που οδηγεί σε προοδευτικό νευροεκφυλισμό. Έχει περιγραφεί ένας μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων που προκαλούν νόσο Tay-Sachs, οι οποίες μπορεί να υπάρχουν σε ομοζυγωτία ή σε σύνθετη ετεροζυγωτία.
Η μετάλλαξη c.805G>A (p.Gly269Ser) επηρεάζει την ικανότητα διμερισμού του ενζύμου, αλλοιώνοντας σημαντικά την καταλυτική του ικανότητα. Αυτή η παραλλαγή σχετίζεται με το Tay-Sachs όψιμης έναρξης και είναι μία από τις πιο κοινές παραλλαγές που προκαλούν ασθένειες σε ενήλικες ασθενείς εβραϊκής καταγωγής Ασκενάζι, αν και έχει βρεθεί επίσης σε άτομα από την Ανατολική Ευρώπη.
Άλλες σχετικά συχνές παραλλαγές σε ασθενείς με βρεφικού τύπου Tay-Sachs είναι οι c.1073+1G>A, c.1421+1G>C και c.1274_1277dupTATC. Η παραλλαγή c.1073+1G>A προκαλεί αλλοίωση της θέσης διάσπασης και ματίσματος του εξονίου 9, με αποτέλεσμα μια κολοβωμένη πρωτεΐνη. Η μετάλλαξη c.1421+1G>C προκαλεί αλλοίωση της θέσης διάσπασης και ματίσματος του mRNA, με αποτέλεσμα μια ατελή πρωτεΐνη. Η μετάλλαξη c.1274_1277dupTATC έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση ενός πρώιμου κωδικονίου τερματισμού κα, κατά συνέπεια, μιας μη λειτουργικής κολοβωμένης πρωτεΐνης. Οι παραλλαγές c.1421+1G>C και c.1274_1277dupTATC είναι συχνές στους Εβραίους Ασκενάζι.
Η παθογόνος παραλλαγή c.1510C>T οδηγεί σε αλλαγή ενός αμινοξέος αργινίνης σε αμινοξύ κυστεΐνης μειώνοντας την καταλυτική ικανότητα του ενζύμου. Σχετίζεται με τη βρεφική μορφή της νόσου και έχει βρεθεί κυρίως σε Καυκάσιους ασθενείς.
Από την άλλη πλευρά, η πιο κοινή παραλλαγή στους Γάλλο-Καναδούς είναι η c.571-1G>T, μια διαγραφή 7.6 kb, η οποία περιλαμβάνει το εξόνιο 1 και τον υποκινητή του γονιδίου HEXA και υπάρχει στο 80% των Ιαπώνων ασθενών.
Ο γενετικός έλεγχος της νόσου Tay-Sachs αναλύει τις 22 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου HEXA.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
