Η κλασική ομοκυστινουρία, επίσης γνωστή ως ανεπάρκεια β-συνθετάσης κυσταθειονίνης (CBS), είναι μια σπάνια κληρονομική μεταβολική διαταραχή που επηρεάζει την ικανότητα του σώματος να διασπά ορισμένα αμινοξέα, συσσωρεύοντας ομοκυστεΐνη στο αίμα. Αυτή η κατάσταση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο CBS, το οποίο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή του ενζύμου CBS. Ο παγκόσμιος επιπολασμός της ομοκυστινουρίας εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 1 κρούσμα ανά 200.000 κατοίκους έως 1 κρούσμα ανά 350.000 κατοίκους. Ωστόσο, είναι πιο συχνή στη Νέα Νότια Ουαλία, την Αυστραλία (1:60.000), την Ιρλανδία (1:65.000), τη Γερμανία (1:17.800) και το Κατάρ (1:1.800).
Ο γενετικός έλεγχος της κλασικής ομοκυστινουρίας συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Βασικά χαρακτηριστικά και πτυχές της κλασικής ομοκυστινουρίας περιλαμβάνουν:
- Μεταβολισμός αμινοξέων: Η ομοκυστεΐνη είναι ένα αμινοξύ που συνήθως διασπάται στο σώμα μέσω μιας σειράς ενζυματικών αντιδράσεων. Σε άτομα με κλασική ομοκυστινουρία, το ένζυμο CBS είναι ανεπαρκές, γεγονός που εμποδίζει τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε κυστεΐνη.
- Συσσώρευση ομοκυστεΐνης: Η έλλειψη λειτουργικού ενζύμου CBS οδηγεί στη συσσώρευση ομοκυστεΐνης στο αίμα και στα ούρα. Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης μπορεί να προκαλέσουν διάφορα προβλήματα υγείας.
- Συμπτώματα: Η κλασική ομοκυστινουρία μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης της διανοητικής αναπηρίας, καθυστέρηση της ανάπτυξης, εκτοπία του φακού στο μάτι, σκελετικών ανωμαλιών (όπως υψηλό ανάστημα και μακριά άκρα) και αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού θρόμβων στο αίμας.
- Οφθαλμική συμμετοχή: Η εκτοπία του φακού στο μάτι (ectopia lentis) είναι ένα τυπικό και χαρακτηριστικό γνώρισμα της κλασικής ομοκυστινουρίας. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα όρασης.
- Αγγειακές επιπλοκές: Τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων θρόμβων αίματος, που μπορεί να οδηγήσουν σε εγκεφαλικά επεισόδια ή άλλα καρδιαγγειακά προβλήματα.
Η διαχείριση της κλασικής ομοκυστινουρίας περιλαμβάνει συνήθως μια δια βίου δίαιτα χαμηλή σε μεθειονίνη, καθώς η μεθειονίνη είναι πρόδρομο μόριο της ομοκυστεΐνης. Επιπλέον, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν συμπληρώματα βιταμίνης Β6 (πυριδοξίνη) για να υποστηρίξουν τη λειτουργία του ελειμματικού ενζύμου CBS. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης και η κλινική αξιολόγηση αποτελούν βασικά συστατικά της φροντίδας. Υποστηρικτική φροντίδα μπορεί να χρειάζεται για την αντιμετώπιση συγκεκριμένων συμπτωμάτων και επιπλοκών. Τα προγράμματα ελέγχου των νεογνών μπορεί να εντοπίσουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, οδηγώντας σε έγκαιρη ανίχνευση της κλασικής ομοκυστινουρίας. Η έγκαιρη διάγνωση επιτρέπει την έγκαιρη παρέμβαση και διαχείριση. Η κλασική ομοκυστινουρία κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Και οι δύο γονείς πρέπει να φέρουν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο CBS για να επηρεαστεί το παιδί. Η γενετική συμβουλευτική συνιστάται για τις οικογένειες που πάσχουν από κλασική ομοκυστινουρία για να κατανοήσουν το πρότυπο κληρονομικότητας, να αξιολογήσουν τον κίνδυνο για τις μελλοντικές γενιές και να λάβουν τεκμηριωμένες αποφάσεις. Η αντιμετώπιση της κλασικής ομοκυστινουρίας στοχεύει στην πρόληψη των επιπλοκών και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των προσβεβλημένων ατόμων. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη των καλύτερων δυνατών αποτελεσμάτων.
Η ομοκυστινουρία λόγω ανεπάρκειας CBS ακολουθεί ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο CBS, στην ομοζυγωτία ή στην σύνθετη ετεροζυγωτία, μπορούν να προκαλέσουν συμπτώματα που κυμαίνονται από ήπια έως σοβαρά, ανάλογα με το πώς οι παραλλαγές επηρεάζουν την ενζυμική δραστηριότητα.
Η παραλλαγή c.919G>A (p.Gly307Ser) στο γονίδιο CBS είναι μία από τις πιο γνωστές παθογόνες παραλλαγές που εντοπίζεται συχνά σε άτομα με ομοκυστινουρία, τόσο στην ομοζυγωτία όσο και στην σύνθετη ετεροζυγωτία. Αυτή η μετάλλαξη κελτικής προέλευσης αντιπροσωπεύει το 71% των αλληλόμορφων που σχετίζονται με τη νόσο στην Ιρλανδία, το 21% στο Ηνωμένο Βασίλειο και το 8% στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η μετάλλαξη c.919G>A μειώνει σημαντικά την ενζυμική δραστηριότητα του CBS και είναι πιο συχνή σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πυριδοξίνη.
Η παραλλαγή c.833T>C (p.Ile278Thr) είναι η πιο κοινή στο Ηνωμένο Βασίλειο και τις Ηνωμένες Πολιτείες, με συχνότητα αλληλόμορφων 29% και 18%, αντίστοιχα. Σε ορισμένες χώρες, π.χ. στη Δανία και τις Κάτω Χώρες, είναι η κύρια παθογόνος παραλλαγή που σχετίζεται με αυτή την ασθένεια. Το c.833T>C μειώνει ελαφρώς τη δραστηριότητα του CBS και οι ασθενείς συνήθως ανταποκρίνονται στη θεραπεία με βιταμίνη Β6. Τα άτομα που είναι ομόζυγα για τη c.833T>C είναι γενικά ασυμπτωματικά εάν έχουν καλή διατροφή και τείνουν να διαγιγνώσκονται κατά την ενήλικη ζωή. Αυτοί οι σύνθετοι ετεροζυγώτες έχουν μεταβλητούς φαινότυπους, που κυμαίνονται από ήπιους έως σοβαρούς. Μια άλλη παραλλαγή που σχετίζεται με την ανταπόκριση στη θεραπεία με πυριδοξίνη είναι η c.341C>T (p.Ala114Val).
Η παθογόνος παραλλαγή c.1058C>T (p.Thr353Met) έχει παρατηρηθεί τόσο σε ομόζυγους όσο και σε σύνθετους ετερόζυγους ασθενείς. Η αλλαγή αμινοξέων που συμβαίνει προκαλεί σημαντική μείωση της δραστηριότητας CBS.
Ο γενετικός έλεγχος για την Κλασική Ομοκυστινουρία, αναλύει τις 27 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου CBS.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
