Η γλουταρική οξυαιμία (ή οξυουρία) τύπου 1 (GA-1), γνωστή και ως ανεπάρκεια γλουταρυλ-CoA αφυδρογονάσης, είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που επηρεάζει το μεταβολισμό ορισμένων αμινοξέων. Είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη κατάσταση, που σημαίνει ότι ένα άτομο πρέπει να κληρονομήσει δύο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου (ένα από κάθε γονέα) για να αναπτύξει τη διαταραχή. Ο παγκόσμιος επιπολασμός του GA-1 εκτιμάται ότι είναι 1 στα 100.000 άτομα.
Ο γενετικός έλεγχος της γλουταρικής οξυαιμίας τύπου 1 (GA-1) συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα βασικά χαρακτηριστικά της γλουταρικής οξυαιμίας τύπου 1 περιλαμβάνουν:
- Μεταβολική διαταραχή: Η GA-1 χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια του ενζύμου γλουταρυλ-CoA αφυδρογονάση, το οποίο παίζει ρόλο στη διάσπαση συγκεκριμένων αμινοξέων, συμπεριλαμβανομένης της λυσίνης, της υδροξυλυσίνης και της τρυπτοφάνης.
- Συσσώρευση μεταβολιτών: Λόγω της ενζυμικής ανεπάρκειας, υπάρχει συσσώρευση ορισμένων μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένου του γλουταρικού οξέος, του 3-υδροξυγλουταρικού οξέος και του γλουτακονικού οξέος, στο σώμα.
- Νευρολογικά συμπτώματα: Η πάθηση επηρεάζει κυρίως το κεντρικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας σε νευρολογικά συμπτώματα. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν μακροκεφαλία (διογκωμένη κεφαλή), υποτονία (χαμηλός μυϊκός τόνος), αναπτυξιακές καθυστερήσεις και αυξημένο κίνδυνο οξέων εγκεφαλοπαθητικών κρίσεων.
- Οξεία επεισόδια: Τα άτομα με GA-1 διατρέχουν κίνδυνο οξέων επεισοδίων που προκαλούνται από ασθένεια, πυρετό ή άλλους στρεσογόνους παράγοντες. Αυτά τα επεισόδια μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή νευρολογική βλάβη και μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή.
- Ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας: Μπορούν να παρατηρηθούν σε απεικονιστικές μελέτες χαρακτηριστικές ανωμαλίες του εγκεφάλου, όπως διεύρυνση ορισμένων εγκεφαλικών χώρων (κοιλίες) και βλάβη σε συγκεκριμένες δομές του εγκεφάλου, ειδικά κατά τη διάρκεια των κρίσεων.
Η διάγνωση της γλουταρικής οξυαιμίας τύπου 1 τυπικά επιβεβαιώνεται μέσω βιοχημικών εξετάσεων, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν μέτρηση συγκεκριμένων μεταβολιτών στο αίμα και τα ούρα. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να εντοπίσει μεταλλάξεις στο γονίδιο GCDH, το οποίο είναι υπεύθυνο για την παραγωγή του ενζύμου γλουταρυλ-CoA αφυδρογονάση.
Η διαχείριση της GA-1 περιλαμβάνει μια εξειδικευμένη δίαιτα που περιορίζει την πρόσληψη λυσίνης, υδροξυλυσίνης και τρυπτοφάνης για να ελαχιστοποιηθεί η παραγωγή τοξικών μεταβολιτών. Επιπλέον, η στενή παρακολούθηση, ειδικά κατά τη διάρκεια ασθένειας ή στρεσογόνων καταστάσεων, είναι απαραίτητη για την πρόληψη και τη διαχείριση των οξέων επεισοδίων. Ορισμένα άτομα με GA-1 μπορεί να χρειάζονται φάρμακα και άλλα υποστηρικτικά μέτρα.
Η έγκαιρη διάγνωση και η παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων σε άτομα με γλουταρική οξυαιμία τύπου 1. Η τακτική παρακολούθηση με ειδικούς στο μεταβολισμό και μια πολυεπιστημονική προσέγγιση στη φροντίδα συνήθως συνιστώνται για άτομα με αυτήν την πάθηση. Η γενετική συμβουλευτική είναι σημαντική για οικογένειες με ιστορικό GA-1 για να κατανοήσουν τον κίνδυνο να έχουν προσβληθεί παιδιά και να διερευνήσουν επιλογές οικογενειακού προγραμματισμού.
Περισσότερες Πληροφορίες
Η γλουταρική οξυαιμία (ή οξυουρία) τύπου 1 προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο GCDH, που βρίσκεται στο 19p13.2. Το GCDH κωδικοποιεί για την γλουταρυλ-CoA αφυδρογονάση, ένα ένζυμο της μιτοχονδριακής μήτρας που αποτελείται από ομοτετραμερή και συμμετέχει στις καταβολικές οδούς της L-λυσίνης, της L-υδροξυλυσίνης και της L-τρυπτοφάνης.
Η γλουταρική οξυαιμία τύπου 1 οδηγεί στη συσσώρευση γλουταρικού οξέος (GA), 3-υδροξυγλουταρικού οξέος (3-OH-GA) και γλουταθειόνης και γλουταρυλκαρνιτίνης (C5DC) στα σωματικά υγρά και στους ιστούς. Αυτή η μεταβολική αλλαγή προκαλεί νευρωνικό θάνατο, επηρεάζει τη νευροδιαβίβαση, τον μεταβολισμό της εγκεφαλικής ενέργειας και την εγκεφαλική ροή του αίματος.
Η νόσος ακολουθεί ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας, δηλαδή πρέπει να υπάρχουν δύο αντίγραφα της παθογόνου παραλλαγής για να εκδηλωθούν τα συμπτώματα. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι οι παθογόνες παραλλαγές μπορούν να προκαλέσουν συμπτώματα εάν βρεθούν σε σύνθετη ετεροζζυγωτία, δηλαδή ο ασθενής έχει ένα αντίγραφο μιας επιβλαβούς παραλλαγής στο ένα χρωμόσωμα και ένα άλλο αντίγραφο μιας διαφορετικής επιβλαβούς παραλλαγής στο άλλο χρωμόσωμα.
Περισσότερες από 200 παθογόνες παραλλαγές έχουν ταυτοποιηθεί στο γονίδιο GCDH. Η πιο συχνή παραλλαγή είναι η c.1204C>T, γνωστή και ως p.Arg402Trp ή R402W και αναλύεται σε αυτή την εξέταση. Έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση του αμινοξέος αργινίνη με την τρυπτοφάνη στην περιοχή C, η οποία είναι ακριβώς η λειτουργική περιοχή της γλουταρυλ-coA αφυδρογονάσης.
Ο γενετικός έλεγχος της γλουταρικής οξυαιμίας τύπου 1 αναλύει τις 16 πιο συχνές παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου GCDH.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις των γονιδίων που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στα προς έλεγχο γονίδια και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
