Η ανεπάρκεια της διυδρολιποαμιδικής αφυδρογονάσης (ανεπάρκεια DLD), γνωστή επίσης ως ασθένεια ούρων με οσμή σιροπιού σφενδάμου (MSUD) τύπου III, είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που επηρεάζει το μεταβολισμό ορισμένων αμινοξέων. Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, γεογονός που σημαίνει ότι ένα άτομο πρέπει να κληρονομήσει δύο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου (ένα από κάθε γονέα) για να έχει την πάθηση. Ο επιπολασμός της ανεπάρκειας DLD στο γενικό πληθυσμό είναι μικρότερος από 1 κρούσμα ανά 1.000.000 κατοίκους.
Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας της διυδρολιποαμιδικής αφυδρογονάσης συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Βασικά σημεία της ανεπάρκειας DLD περιλαμβάνουν:
- Ανεπάρκεια ενζύμων: Η διυδρολιποαμιδική αφυδρογονάση είναι ένα ένζυμο που συμμετέχει στη διαδικασία διάσπασης των αμινοξέων, ιδιαίτερα της λευκίνης, ισολευκίνης και βαλίνης. Η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευση αυτών των αμινοξέων και των τοξικών υποπροϊόντων τους στο σώμα.
- Συμπτώματα: Τα συμπτώματα της ανεπάρκειας DLD μπορεί να ποικίλουν ευρέως και μπορεί να περιλαμβάνουν καθυστερήσεις στην ανάπτυξη, διανοητικές αναπηρίες, μυϊκή αδυναμία, επιληπτικές κρίσεις και αναπνευστικά προβλήματα. Η διαταραχή μπορεί να εκδηλωθεί στη βρεφική ή πρώιμη παιδική ηλικία.
- Οσμή σιροπιού σφενδάμου: Η κατάσταση αναφέρεται μερικές φορές ως «ασθένεια ούρων με οσμή σιροπιού σφενδάμου» λόγω της χαρακτηριστικής γλυκιάς οσμής των ούρων του προσβεβλημένου ατόμου, η οποία προκαλείται από τη συσσώρευση ορισμένων αμινοξέων.
- Μεταβολική κρίση: Τα άτομα με ανεπάρκεια DLD μπορεί να εμφανίσουν μεταβολικές κρίσεις, κατά τη διάρκεια των οποίων οι μεταβολικές τους διεργασίες διαταράσσονται, οδηγώντας σε μια σειρά συμπτωμάτων και πιθανώς απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών.
- Θεραπεία: Η διαχείριση της ανεπάρκειας DLD περιλαμβάνει διατροφικούς περιορισμούς για τον έλεγχο της πρόσληψης ορισμένων αμινοξέων, ιδιαίτερα της λευκίνης, ισολευκίνης και βαλίνης. Η παρακολούθηση και η διαχείριση των μεταβολικών κρίσεων αποτελούν επίσης βασικά συστατικά της περίθαλψης.
- Γενετική συμβουλευτική: Όπως συμβαίνει με πολλές γενετικές διαταραχές, η γενετική συμβουλευτική είναι σημαντική για τις οικογένειες που πάσχουν από ανεπάρκεια DLD. Η κατανόηση της γενετικής βάσης της πάθησης και του κινδύνου μετάδοσής της στις μελλοντικές γενιές αποτελεί βασική πτυχή της συμβουλευτικής.
Είναι ζωτικής σημασίας για τα άτομα με ανεπάρκεια DLD να λαμβάνουν έγκαιρη διάγνωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μεταβολικών κρίσεων και των συναφών επιπλοκών. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορούν να προσαρμοστούν στις συγκεκριμένες ανάγκες κάθε ασθενούς και μια ομάδα ιατρικής περίθαλψης που ειδικεύεται σε μεταβολικές διαταραχές διαδραματίζει συνήθως κεντρικό ρόλο στην παροχή φροντίδας και υποστήριξης.
Η ασθένεια προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο DLD, το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο που ονομάζεται διυδρολιποαμιδική αφυδρογονάση. Αυτό το ένζυμο δρα ως υπομονάδα (που ονομάζεται συστατικό Ε3) διαφόρων πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που συμμετέχουν στην παραγωγή κυτταρικής ενέργειας, όπως τα BCKDH, αKGDH και PDH. Οι παθογόνες παραλλαγές απώλειας της λειτουργικότητας της DLD οδηγούν σε διάφορες δυσλειτουργίες αυτών των συμπλεγμάτων. Η μειωμένη δραστηριότητά τους δημιουργεί έναν σοβαρό και μεταβλητό φαινότυπο στην ανεπάρκεια DLD.
Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περίπου 40 παθογόνες παραλλαγές που εμπλέκονται σε αυτό το σύνδρομο. Η παραλλαγή c.685G>T στο γονίδιο DLD είναι η πιο κοινή, ιδιαίτερα διαδεδομένη στον εβραϊκό πληθυσμό των Ασκενάζι (με συχνότητα φορέων 1:94). Αυτή η παραλλαγή προκαλεί μεταβολές στη δομή και τη λειτουργία του ενζύμου διυδρολιποαμιδική αφυδρογονάση. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν τη νόσο στην πρώιμη ή όψιμη παιδική ηλικία είναι συνήθως ομόζυγοι για την c.685G>T, αν και έχουν επίσης παρατηρηθεί ασθενείς με σοβαρό φαινότυπο που ήταν σύνθετοι ετεροζυγώτες.
Σε ορισμένες περιπτώσεις, η βιοχημική εξέταση (γαλακτικό, πυροσταφυλικό, αμινοξέα στο πλάσμα και οργανικά οξέα στα ούρα) είναι φυσιολογική και η διαφορική διάγνωση είναι δυνατή μόνο με τη γενετική ανάλυση, επιβεβαιωμένη από την ομόζυγη μετάλλαξη c.685G>T στο γονίδιο DLD. Επομένως, η ανεπάρκεια DLD θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με σύνδρομο Reye ή ηπατική ανεπάρκεια, ακόμη και απουσία βιοχημικών ευρημάτων. Ο έλεγχος για την παραλλαγή c.685G>T συνιστάται συχνά μεταξύ των ζευγαριών Εβραίων Ασκενάζι, δεδομένης της υψηλής συχνότητας φορέων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας της διυδρολιποαμιδικής αφυδρογονάσης αναλύει τις 3 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου DLD.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
