Η ανεπάρκεια της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης (DBP) είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη γενετική διαταραχή που επηρεάζει την λειτουργία των υπεροξεισωμάτων. Τα υπεροξεισώματα είναι κυτταρικές δομές που συμμετέχουν σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της διάσπασης των λιπαρών οξέων. Η ανεπάρκεια DBP οδηγεί σε βλάβη στη διάσπαση συγκεκριμένων λιπαρών οξέων και, ως εκ τούτου, προκαλεί διάφορα προβλήματα υγείας. Η ανεπάρκεια DBP είναι μια διαταραχή της υπεροξεισωμικής β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων που οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιο HSD17B4 και ακολουθεί έναν αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας. Ο επιπολασμός της νόσου υπολογίζεται σε 1 στα 100.000 άτομα. Η παθολογία έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση στο πλάσμα λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFA) και πριστανικού και φυτανικού οξέος.
Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Τα κρίσιμα σημεία σχετικά με την ανεπάρκεια της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης είναι:
Γενετική βάση: Η ανεπάρκεια DBP προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο HSD17B4, το οποίο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης. Αυτή η πρωτεΐνη συμμετέχει σε δύο βασικές ενζυματικές δραστηριότητες εντός των υπεροξεισωμάτων: της ενοϋλο-CoA υδρατάσης και της 3-υδροξυακυλο-CoA αφυδρογονάσης. Μεταλλάξεις στο γονίδιο οδηγούν σε ανεπάρκεια λειτουργικής D-διλειτουργικής πρωτεΐνης.
Ενζυμικές δραστηριότητες: Οι δύο ενζυμικές δραστηριότητες της D-διλειτουργικής πρωτεΐνης είναι ζωτικής σημασίας για τη διάσπαση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFAs) και των λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Η ανεπάρκεια σε αυτές τις δραστηριότητες οδηγεί στη συσσώρευση των VLCFA και των λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας, προκαλώντας βλάβη σε διάφορους ιστούς και όργανα.
Κλινικά χαρακτηριστικά
- Νευρολογική συμμετοχή: Η ανεπάρκεια DBP συχνά παρουσιάζεται με νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης της ανάπτυξης, της διανοητικής αναπηρίας και των επιληπτικών κρίσεων.
- Ηπατική δυσλειτουργία: Μπορεί να εμφανιστούν ηπατικά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένης της ηπατομεγαλίας (αύξηση μεγέθους ήπατος).
- Μυϊκή αδυναμία: Μπορεί να παρατηρηθεί αδυναμία και υποτονία (μειωμένος μυϊκός τόνος).
- Προβλήματα όρασης και ακοής: Ορισμένα άτομα μπορεί να εμφανίσουν προβλήματα όρασης και ακοής.
- Συμμετοχή άλλων οργάνων: Η πρόσθετη συμμετοχή οργάνων μπορεί να περιλαμβάνει καρδιακές, νεφρικές και σκελετικές ανωμαλίες.
- Έναρξη και σοβαρότητα: Η έναρξη των συμπτωμάτων και η σοβαρότητα της νόσου μπορεί να ποικίλει ευρέως μεταξύ των προσβεβλημένων ατόμων. Μερικοί μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα στη βρεφική ηλικία, ενώ άλλοι μπορεί να μην εμφανίσουν σημάδια μέχρι την παιδική ηλικία.
Θεραπεία: Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για την ανεπάρκεια DBP. Η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική και μπορεί να περιλαμβάνει διαιτητική διαχείριση, φυσικοθεραπεία και εργοθεραπεία και ειδικές παρεμβάσεις για τα συμπτώματα. Η διαχείριση στοχεύει στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ατόμου.
Πρόγνωση: Η πρόγνωση για τα άτομα με ανεπάρκεια DBP ποικίλλει, και η διαταραχή μπορεί να είναι περιοριστική για τη ζωή, ιδιαίτερα σε σοβαρές περιπτώσεις. Ο βαθμός της νευρολογικής βλάβης και η έκταση της συμμετοχής οργάνων επηρεάζουν τη συνολική πρόγνωση. Δεδομένης της πολυπλοκότητας της ανεπάρκειας DBP, μια διεπιστημονική ιατρική ομάδα, συμπεριλαμβανομένων νευρολόγων, γενετιστών και άλλων ειδικών, συμμετέχει συνήθως στη φροντίδα και τη διαχείριση των προσβεβλημένων ατόμων. Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων.
Η διάγνωση περιλαμβάνει βιοχημικές εξετάσεις για την ανίχνευση των αυξημένων επιπέδων συγκεκριμένων λιπαρών οξέων σε δείγματα αίματος ή ούρων. Ο γενετικός έλεγχος για τον εντοπισμό μεταλλάξεων στο γονίδιο HSD17B4 επιβεβαιώνει τη διάγνωση.
Οι υπεροξεισωμικές διαταραχές προέρχονται από ελαττώματα στη βιογένεση των υπεροξεισωμάτων ή οφείλονται σε μη λειτουργικά βασικά ένζυμα του μεταβολισμού των υπεροξεισωμάτων. Η ανεπάρκεια D-διλειτουργικής πρωτεΐνης (DBP) ανήκει στη δεύτερη κατηγορία. Συνήθως υπάρχει μια σημειακή μετάλλαξη ή διαγραφή στο γονίδιο HSD17B4 που κωδικοποιεί την D-διλειτουργική πρωτεΐνη. Η D-διλειτουργική πρωτεΐνη, γνωστή επίσης ως πολυλειτουργικό ένζυμο τύπου 2 (MFE-2), είναι υπεύθυνη για τη δεύτερη και τρίτη αντίδραση της β-οξείδωσης λιπαρών οξέων που συμβαίνει εντός των υπεροξεισωμάτων. Η ανεπάρκεια DBP έχει ταξινομηθεί σε τρεις υποτύπους ανάλογα με την ανεπάρκεια της ενζυμικής δραστηριότητας (τύποι I, II και III).
Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή είναι η c.46G>A (p.Gly16Ser), που σχετίζεται με ανεπάρκεια DBP (τύπου III), ακολουθούμενη από την παραλλαγή c.1369A>T (p.Asn457Tyr), η οποία προκαλεί DBP τύπου II.
Ο γενετικός έλεγχος της ανεπάρκειας D-διλειτουργικής πρωτεΐνης αναλύει τις 2 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου HSD17B4.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
