Η συγγενής μυϊκή α-δυστρογλυκανοπάθεια (άλφα-δυστρογλυκανοπάθειες ή δυστρογλυκανοπάθειες) και το σύνδρομο Walker-Warburg είναι σχετικές γενετικές διαταραχές που εμπίπτουν σε ένα φάσμα συγγενών μυϊκών δυστροφιών. Και οι δύο καταστάσεις χαρακτηρίζονται από ανωμαλίες στη γλυκοζυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, μιας πρωτεΐνης απαραίτητης για τη διατήρηση της ακεραιότητας των μυϊκών και εγκεφαλικών ιστών. Οι δυστρογλυκανοπάθειες είναι μια ομάδα κλινικά ετερογενών διαταραχών που σχετίζονται με διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος και, λιγότερο συχνά, με οφθαλμική παθολογία. Προκαλούνται από 8 γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα γλυκοζυλοτρανσφεράσης ή άλλες βοηθητικές πρωτεΐνες.
Ο γενετικός έλεγχος των α-δυστρογλυκανοπαθειών συμπεριλαμβάνεται στον Γενετικό Έλεγχο των Μονογονιδιακών Νοσημάτων της Διαγνωστικής Αθηνών μαζί με άλλα περίπου 100 κληρονομικά νοσήματα, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση (71 μεταλλάξεις) και ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού (γονίδια BRCA1 415 μεταλλάξεις & BRCA2 419 μεταλλάξεις).
Συγγενής μυϊκή α-δυστρογλυκανοπάθεια (δυστρογλυκανοπάθειες)
Αυτή η ομάδα διαταραχών περιλαμβάνει μια σειρά καταστάσεων που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια που εμπλέκονται στη γλυκοζυλίωση της α-δυστρογλυκάνης. Η γλυκοζυλίωση είναι μια διαδικασία όπου μόρια σακχάρου συνδέονται με πρωτεΐνες και στις δυστρογλυκανοπάθειες, διαταραχές σε αυτή τη διαδικασία επηρεάζουν την ανάπτυξη των μυών και του εγκεφάλου.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της συγγενούς μυϊκής α-δυσστρογλυκανοπάθειας μπορεί να περιλαμβάνουν μυϊκή αδυναμία, υποτονία (χαμηλός μυϊκός τόνος), καθυστέρηση της ανάπτυξης, διανοητική αναπηρία και δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου.
Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλει ευρέως και τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να εμφανίσουν ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων.
Σύνδρομο Walker-Warburg
Το σύνδρομο Walker-Warburg είναι μια σοβαρή μορφή συγγενούς μυϊκής α-δυστρογλυκανοπάθειας με πρόσθετα χαρακτηριστικά που επηρεάζουν τα μάτια και τον εγκέφαλο. Το χαρακτηρίζει η τριάδα: συγγενής μυϊκή δυστροφία, δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου και οφθαλμικές δυσπλασίες.
Οι ανωμαλίες του εγκεφάλου στο σύνδρομο Walker-Warburg συχνά περιλαμβάνουν λισσεγκεφαλία (λειεγκεφαλία) ως λιθόστρωτο, μια κατάσταση όπου η επιφάνεια του εγκεφάλου είναι ανώμαλη λόγω μη-φυσιολογικής νευρωνικής μετανάστευσης.
Οι δυσπλασίες των ματιών μπορεί να περιλαμβάνουν ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς, συγγενές γλαύκωμα και άλλες οφθαλμικές διαταραχές.
Τόσο η συγγενής μυϊκή α-δυστρογλυκανοπάθεια όσο και το σύνδρομο Walker-Warburg είναι γενετικά ετερογενή, που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια που εμπλέκονται στην οδό γλυκοζυλίωσης.
Βασικές πτυχές και εκτιμήσεις
- Γενετική κληρονομικότητα: Και οι δύο καταστάσεις κληρονομούνται συνήθως με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, γεγονός που σημαίνει ότι τα προσβεβλημένα άτομα κληρονομούν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο και από τους δύο γονείς.
- Διάγνωση: Ο γενετικός έλεγχος είναι ζωτικής σημασίας για τη διάγνωση αυτών των καταστάσεων και τον εντοπισμό των συγκεκριμένων γονιδιακών μεταλλάξεων. Επιπλέον, απεικονιστικές μελέτες, όπως η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, μπορεί να αποκαλύψουν δομικές ανωμαλίες.
- Διαχείριση: Επί του παρόντος δεν υπάρχει θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις και η διαχείριση επικεντρώνεται στην υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της φυσικοθεραπείας, της εργοθεραπείας και άλλων παρεμβάσεων για την αντιμετώπιση συγκεκριμένων συμπτωμάτων.
- Πρόγνωση: Η πρόγνωση μπορεί να ποικίλει, με το σύνδρομο Walker-Warburg να έχει γενικά μια πιο σοβαρή κλινική πορεία. Τα άτομα που επηρεάζονται από αυτές τις καταστάσεις συχνά απαιτούν διεπιστημονική φροντίδα που περιλαμβάνει νευρολόγους, γενετιστές, οφθαλμιάτρους και άλλους ειδικούς.
Τόσο η έρευνα όσο και οι κλινικές προσπάθειες συνεχίζονται για την καλύτερη κατανόηση αυτών των διαταραχών και τη διερεύνηση πιθανών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Η έγκαιρη διάγνωση και η ολοκληρωμένη φροντίδα μπορούν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα για τα προσβεβλημένα άτομα και τις οικογένειές τους.
Γενετικά, οι δυστρογλυκανοπάθειες είναι ετερογενείς. Τα γονίδια που εμπλέκονται σε αυτές τις καταστάσεις περιλαμβάνουν τα POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP και LARGE. Αυτές οι μυοπάθειες ακολουθούν γενικά έναν αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας και παθογόνες παραλλαγές μπορούν να εμφανιστούν τόσο στην ομοζυγωτία όσο και στην σύνθετη ετεροζυγωτία.
Τα γονίδια POMT1 και POMT2 εμπλέκονται στα πρώτα βήματα της διαδικασίας γλυκοζυλίωσης της α-δυστρογλυκάνης και το γονίδιο POMGNT1 συμμετέχει στο επόμενο βήμα. Το γονίδιο FKTN (παλαιότερα γνωστό ως FCMD) κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη ιδιαίτερα άφθονη στους μυς και τον εγκέφαλο που εμπλέκεται στη γλυκοζυλίωση της α-δυστρογλυκάνης στη συσκευή Golgi.
Περίπου 76 μεταλλάξεις στο γονίδιο POMT1 έχουν εντοπιστεί και που μπορεί να προκαλέσουν διάφορους φαινότυπους δυστρογλυκανοπαθειών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Walker-Warburg (WWS) και περισσότερων από 15 γονιδίων που μπορεί να τροποποιούνται στο WWS. Οι μεταλλάξεις στο POMT1 αντιπροσωπεύουν μεταξύ 6.7% και 45.8% των περιπτώσεων WWS, ανάλογα με τον πληθυσμό.
Αυτή η εξέταση αναλύει μερικές από τις παθογόνες παραλλαγές που σχετίζονται με το WWS που είναι πιο συχνές σε άτομα με συγγενείς μυϊκές δυστροφίες. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν πολλές περισσότερες μεταλλάξεις, οπότε εάν υπάρχουν συμπτώματα, συνιστάται η διεξαγωγή πλήρους μελέτης με αλληλούχιση ή άλλες μοριακές τεχνικές που επιτρέπουν σε βάθος ανάλυση των σχετικών γονιδίων.
Ο γενετικός έλεγχος των α-δυστρογλυκανοπαθειών αναλύει τις 3 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου FKRP συν τις 3 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου FKTN συν την 1 συχνότερη παθογόνο μετάλλαξη του γονιδίου POMGNT1 συν τις 8 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου POMT1 συν τις 2 συχνότερες παθογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου POMT2.
Με την συγκεκριμένη τεχνική που χρησιμοποιείται στην γενετική ανάλυση, αναλύονται μόνον οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου που αναφέρονται και που βιβλιογραφικά είναι οι σημαντικότερες και οι πιο συχνές. Όμως θα πρέπει να σημειωθεί, ότι είναι πιθανόν να υπάρχουν και άλλες γονιδιακές ή χρωμοσωμικές μεταλλάξεις στο προς έλεγχο γονίδιο και που δεν είναι δυνατόν να εντοπισθούν με την συγκεκριμένη μέθοδο. Για αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθούν διαφορετικές τεχνικές ανάλυσης όπως π.χ. η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS).
